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滲透穩態

2020-09-17 09:00


       在數百萬年后,干燥的陸地上爬行的陸棲動物,面臨著截然相反的問題,至少在水方面是這樣。液體守恒而非液體丟失是主要的關注點。陸地脊椎動物不是丟棄它們現在不必要的壓力過濾器,而是重新設計它們的腎臟,將腎臟作為有效的分泌器官,并修改和擴增它們現有的系統以挽救濾液中的寶貴水分。
-RobertF. Pitts
       偉大的生理學家羅伯特·皮茨(Robert F. Pitts)描述了從海洋到陸地的生物進化。海洋動物通過各種機制以便能在高張力的海水(500-1000 mOsm / kg)中存活。鯊魚的體液是高張的,而從海豚從食品中吸收水分,同時通過復雜的多級網狀(譯者:葡萄狀)的腎臟產生高度濃縮的尿液。然而,對于我們這些陸地人來說,在我們的咖啡店,瓶裝水和“健康保濕”理念的世界中,挑戰不僅僅是節約用水而且還有水的排出。
        水是人體中最大的成分,約占體重的50%-60%。將細胞隔開的細胞膜和構成血管內成分的血管內皮細胞都是透水的。因此,細胞內空間構成最大的體腔,容納了約三分之二的體液,體內水平衡的變化主要影響細胞;水過量導致細胞腫脹,缺水導致細胞收縮。每1升水的變化,其中大約666ml影響細胞空間隙,而僅有約110ml是影響血管內的。
       雖然,當細胞外滲透壓改變時,細胞具有對細胞體積變化作出反應的先天能力,但機體主要是通過嚴格調節細胞外滲透壓來保護細胞。盡管攝入了大量的飲用水,而且有多種途徑可以排出水分,包括呼吸道和胃腸道,皮膚和腎臟,但體內水量仍然非常穩定。在這篇綜述中,我們探討了使我們的身體對各種外部影響作出反應的機制,微調尿液排泄的精確數量以符合身體的直接需要。
維持腦細胞大小
        隨著大量的毛細血管通過蛛網膜下腔進入實質,大腦顯著血管化。星形膠質細胞,星形神經細胞,包裹著毛細血管,形成“血腦屏障”并控制許多重要的神經功能。雖然以前認為(血腦屏障)是不可滲透的,星形膠質細胞內水通道蛋白 (AQP) 的發現闡明了該屏障是有透水性的(圖1)。AQP4位于星形膠質細胞的血管周圍和皮下,并控制水流出和流入,以及調節鉀的穩態,神經元興奮性,炎癥和神經元信號。通過控制水從腦實質到全身循環的流動,AQP4調節腦的含水量和體積。通過控制水流入,AQP4在低滲性腦水腫引起的信號級聯中發揮作用。



                                         圖1 血腦屏障

        穿透性毛細血管通過蛛網膜下腔進入實質,并被星形膠質細胞包裹,星形膠質細胞除控制重要的神經功能外,還形成血腦屏障。沿著血管周隙和終足細胞膜的AQP4水通道賦予血腦屏障的透水性。AQP,水通道蛋白; CSF,腦脊液。
       因為細胞內含水量影響細胞內容物和細胞大小的濃度,所以滲透壓的變化會擾亂協調細胞功能的復雜信號網絡。鑒于腦功能的復雜性,神經元離子組成和大小,即便是微小變化也會對神經元信號的處理和傳遞產生深遠的影響。因此,大腦已經形成了復雜的滲透壓調節機制,以抵御血漿滲透壓的變化。在滲透性挑戰(原文:osmolar challenges)的幾分鐘內,腦細胞的反應要么是無機滲透物的丟失,要么是積累(或增加),細胞大小就會恢復正常。在低張性的情況下,如圖2所示,細胞的快速膨脹激活靜止的細胞膜通道,并立刻引起的Cl -,K +和隨之而來的水分流失,這一過程被稱為調節性的體積減少。在隨后的24小時內,細胞進一步丟失有機溶質,例如肌醇,和氨基酸,例如谷氨酰胺,谷氨酸和?;撬?。隨著高滲性誘導的細胞收縮,腦細胞的反應是立即吸收周圍的Na +,K +和Cl -,糾正細胞體積的過程稱為調節性的體積增加。隨著更長時間的暴露,細胞內的有機溶質濃度會升高,以代替高水平的離子。



                                          圖2

       細胞通過激活膜載體蛋白和通道調節其細胞體積以應對滲透壓的變化。在該圖中,正常細胞受高滲(左)或低滲(右)環境的攻擊。在高滲應激的情況下,細胞隨著水的流出而收縮,然后神經元通過快速集聚Na +,K +和Cl -離子做出反應,之后細胞內產生有機溶質。然后,細胞內溶質含量的增加會促進水的吸收,使得細胞膜的濃度恢復正常,從而恢復細胞大小。低滲誘發的腫脹,激活K +和Cl -通道,以及K.+-Cl -協同轉運蛋白,導致溶質和隨之而來的水的丟失,從而恢復細胞體積。
       盡管存在這些重要的細胞保護機制,但血漿滲透壓的改變可能會有災難性的后果。低滲透壓的典型神經系統癥狀,包括頭痛,惡心,嘔吐,如果嚴重,癲癇發作,通常被認為發生在125 mEq / L(mmol/L)的血清鈉,雖然具有廣泛的敏感性, 并很大程度上受到滲透變化速度的影響。再輕微的血漿滲透性變化也與神經癥狀有關,,包括步態不穩定,記憶障礙和認知能力下降。某些人群對血漿滲透壓的變化具有高度敏感性。兒童被認為患有低滲性腦病的風險增加,可能是與成人相比,其腦顱內容量相對較大的緣故。相反,由于大腦從60歲開始萎縮,老年人可能因急性低鈉血癥而患嚴重并發癥的風險較低。除年齡外,性別也被認為是神經系統敏感性的重要決定因素。絕大多數報道的術后低鈉血癥引起致命性結果的病例發生在女性,包括產后和絕經后婦女。
       與低滲透性引起的腦腫脹不同,大腦在高滲條件下會縮小。當嚴重高滲狀態時,保護性的強烈口渴反射可能消失,取而代之的是嗜睡,意識模糊和肌肉無力。如果足夠嚴重,萎縮的大腦將會被從顱骨中拉開,撕裂豐富的毛細血管叢,并引起蛛網膜下腔出血,腦出血和死亡。成人文獻報道的血清鈉含量最高為255 mEq / L(mmol/L),這是飲用咸水作為驅魔儀式的一部分所導致的致命性后果。據推測,由于將食鹽作為常見的止吐劑使用,無論是意外還是自愿地攝入致命的鹽,以及偶然的醫源性給藥,都有報道。海水淹溺也會引起嚴重的高鈉血癥??傊?,盡管細胞的自身(調節)機制保護著細胞體積,但細胞仍然存在水平衡被破壞的風險; 因此,預防血漿滲透壓的顯著變化對于生存而言至關重要。
感知機體濃度的變化:滲透壓感受器
        機體監測血漿滲透壓的能力是維持水穩態的基礎。正如Sharif-Naeini等人所述,已經在闡明“滲透壓感受器”的機制方面取得了很大進展。特殊的神經元位于大腦的幾個部位,包括(血管脈叢終端器官OVLT)和視上核,以及下丘腦的室旁核,都能夠感測血漿滲透壓變化,并作出復雜的神經元命令。來自大鼠下丘腦視上核的電生理記錄表明,缺水時,細胞去極化的發生率增加,而補充液體后(發生率)降低。最近的研究表明,高滲透壓通過激活非選擇性鈣陽離子通道引起滲透壓感受器膜的去極化是與細胞脫水相關的特定細胞內溶質的變化,還是與細胞膜收縮相關的機械效應,誰是準確的刺激,仍然有些未能解決。瞬時受體電位香草酸(TRPV)陽離子通道家族作為一種可能“機械 - 拉伸”受體,有力地支持了滲透壓監測是一種機械過程的概念(圖3),并且其多態性都與低鈉血癥有關。OVLT神經元的收縮,無論是因為脫水或負性吸引力,都是通過TRPV1 來刺激細胞而活化的。細胞體積在神經元活化中的重要性,可以解釋為什么穿過細胞膜的無效滲透物質,例如尿素和葡萄糖(在胰島素存在下)不會激活滲透壓感受器。滲透性感受器,可能是因為它在協調保水途徑中的作用,會減輕調節性體積減少的效應,由此保持高滲性引起的自身收縮,由于持續存在的刺激口渴和加壓素釋放直至血漿滲透壓得到糾正。在接下來的部分中,我們將討論滲透壓感受器如何調節口渴和加壓素(同義稱為抗利尿激素)的釋放。



                                                             圖3


        OVLT細胞核和SON的滲透性感受功能分別控制口渴和加壓素的釋放。為了應對高滲性誘導的細胞收縮,特殊的機械拉伸TRPV陽離子通道被激活,允許正電荷的流入和隨后的細胞去極化,激發刺激口渴中樞的動作電位和加壓素釋放。相反,低滲性細胞腫脹使這些通道失活,導致細胞超極化,抑制口渴和加壓素釋放。雖然TRPV渠道的確切作用仍在研究中,但它的存在對于這一機制至關重要。OVLT,organum vasculosum laminae terminalis血管脈叢終端器官; SON,視上核; TRPV,瞬時受體電位香草素。
口渴
        口渴的感覺是驅動飲水的復雜的生理體驗。神經影像學研究已經明確了口渴的解剖學起源,在第三腦室的前壁,前扣帶回,海馬旁回,腦島和小腦中具有高滲性刺激活性。這些大腦區域也與復雜的功能相關聯,包括情緒行為和思想,或許這可以解釋為什么除了生理基礎之外,口渴的感知與社會和行為的關系如此緊密相關。
       高滲性是一種可重復的口渴刺激。對于口渴,傳統上認為它的滲透閾值比血管加壓素釋放閾值高約5 mOsm / kg,也有些人提出類似的調定點。高于口渴閾值,促使血管加壓素去滴定尿液的排出,而無需頻繁地飲水。隨著滲透壓的增加,OVLT滲透壓感受器通過幾個位于中間位置的丘腦核繼續刺激島葉和扣帶皮質,刺激增加口渴的感覺。飲水后,口渴的感覺幾乎立即熄滅,表明水對舌頭和頰膜的直接滿足作用以及對液體攝入的認知意識可能是解決口渴的一種方案。此外,最近,發現位于胃腸道和門靜脈系統內的外周滲透壓感受器,提示了一種直接感知胃水吸收的局部機制。支配肝臟的胸神經節內的TRPV陽性神經元監測局部滲透壓的變化,并可刺激多種生理反應,包括調節血壓,代謝和水的穩態。這些外周滲透壓感受器是否可能導致肝硬化患者常見的滲透壓障礙仍然未知。
       除滲透刺激外,還有重要的非滲透性的口渴刺激。出血的血流動力學是可以明顯出現這種情況的。在戰場上的口渴是周所皆知的,出血的士兵要求喝水。在動物模型中,出血強烈刺激飲水的訴求,飲用鹽水比普通水更容易熄滅渴感。當血管緊張素II注射入大腦敏感區,或全身注射成為增加水的攝入量的有力刺激,是因為腎素-血管緊張素軸的激活,為口渴與體液量異常之間的關聯提供機械(機制上)的解釋??诳适浅溲孕呐K衰竭常見的主訴,并經常困擾著透析患者,并可能導致低鈉血癥在這些人群中的很常見。盡管理論上具有吸引力,腎素 - 血管緊張素軸的藥理學阻斷似乎不會減少口渴。除了液體紊亂之外,精神疾病患者也經常遇到口渴,高達25%的精神分裂癥住院患者報告了這種情況。雖然這可能部分歸因于精神藥物的強迫行為或抗膽堿能副作用,但研究表明,精神疾病患者口渴感覺改變,滲透壓閾值較低。
血管加壓素
        血管加壓素是一種有效的內源肽, 影響多種生物功能,包括水平衡調節、血壓調節、血小板功能調節和熱調節。它在下丘腦后腦室和視上核的巨細胞體中合成為激素原,并通過與神經垂體的載體蛋白結合,沿著視上垂體束運輸到垂體后葉的大細胞神經元的軸突末端。合成和儲存大約需要2小時,t 1/2為20-30分鐘,通過肝臟和腎臟中的加壓素酶代謝。血管加壓素作用于V 1,V 2,V 3和催產素型受體。V 1受體位于血管系統,子宮肌層和血小板上。V 3受體主要存在于垂體中。V 2受體沿遠端小管和集合管分布。
       對血管加壓素釋放最敏感的刺激是血漿滲透壓的增高。禁食時,正常的加壓素濃度為0.5-5 pg / ml,血漿滲透壓的微小增加,往往在機體總水量的<2%范圍內,刺激滲透壓受體以釋放血管加壓素,血清濃度迅速增加3倍。垂體中存儲的加壓素,保證可以進行快速有效的水調節。當水被保留,并且血漿滲透壓恢復正常時,加壓素釋放的刺激被消除。
此外,還有非滲透性刺激,包括NE,多巴胺,疼痛,缺氧和酸中毒,最重要的是,循環的血流動力學。心血管塌陷與大量的加壓素釋放有關,其濃度比正常值高100倍,可能是因為增加收縮壓比控制抗利尿作用需要更高的加壓素濃度。如此高的濃度會迅速耗盡垂體后葉儲存的加壓素,并且考慮到加壓素產生是需要時間的,血管加壓素耗盡被認為是導致休克的生理學機制。體液量的細微變化改變了加壓素釋放對滲透壓的反應能力。出血或輸血的狗的早期生理實驗表明,循環血容量改變了血漿滲透壓和血管加壓素之間的關系。對于任何給定的血漿滲透壓,出血與較高的血管加壓素濃度相關,而輸血與較低的血管加壓素濃度相關。在這些實驗中,出血和輸血與左心房壓力的變化有關,但與血壓無關。
       雖然無數術語,如血管內容量,有效動脈容積或循環量,已被用于描述重要器官的有效灌注的體液成分,這些術語暗示血管腔易于測量,但這在實驗室中很難實現,而在床邊是不可能的。此外,因為水和鈉可自由地通過血管內皮,所以血管內和間質隔室間自由地和動態地連通,進一步限制了單獨的,可量化的血管內空間的想法。相反,由于位于心臟中的壓力感受器和頸內動脈中的頸動脈和受體是體液量的傳感器,我們贊成簡單的術語張力性容積。動脈壓力感受器,通過顱神經IX和X,與下丘腦相通,可以改變血管加壓素的釋放。在真正的容量消耗(例如,腹瀉或嘔吐)或容量超負荷(例如,心力衰竭和肝硬化)的情況下,二者都放大了對加壓素的敏感性,使得對于任何給定的血漿滲透壓,尿滲透壓變得更大。
       總之,滲透感受器受到滲透和非滲透刺激的刺激,以引發口渴和釋放血管加壓素以維持水平衡。

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